癌症蛋白质基因组学涵盖了基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和蛋白质修饰组学等多个维度的数据信息。基因组学和表观遗传学提供我们的是将要发生什么的细胞蓝图，而蛋白质组学及蛋白质修饰组学告诉我们的是已经发生的确定事件。蛋白质基因组学有助于解析癌症的发生和发展机制，为癌症的精准分型与个体化治疗、疗效监测和预后判断提供了新的思路和策略。

近日，Broad研究所等团队在Nature Reviews Cancer（IF=60.716）发表了题为"Cancer proteogenomics: current impact and future prospects"的重磅综述文章，对蛋白质基因组学在肿瘤研究中的最新进展进行了系统总结，并对蛋白质基因组学中样本收集、分析方法、临床应用等展开了分析讨论。

01.癌症蛋白质组学概览

癌症基因组计划（Cancer Genome Project）执行以来，人类对于自身基因组的了解日益深入，癌症的靶向治疗手段逐渐发展，然而绝大多数体细胞突变属于没有特定致癌功能的乘客突变（passenger mutations），对于起重要作用的驱动突变（driver mutations）的识别仍依赖于重复统计。蛋白质组学技术主要基于液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)，识别并量化在癌症中被调控的蛋白质和翻译后修饰（PTMs），越来越多地用于癌症研究。蛋白质组学则直接提供了进行中的蛋白质调控和信号传递信息。更重要的是，蛋白质组学还可对磷酸化、乙酰化和泛素化等PTMs深入分析，从而提供影响细胞信号、定位、分子复合体形成、翻译和稳定性失调的修饰信息，这些信息是无法通过DNA或mRNA分析反映的。

随着乳腺癌、结肠癌和卵巢癌早期蛋白质基因组学研究的发布，一系列针对不同类型肿瘤的蛋白质基因组学图谱的研究相继发表。这些研究系统地整合了基因组、转录组、蛋白质组和PTMs数据，以进一步了解疾病发病机制并确定每种癌症的治疗靶点。以下是已发表的蛋白质基因组学研究对癌症的深刻见解。

蛋白质组数据比其他数据类型能够更好地预测生存。对胶质母细胞瘤的研究表明，蛋白质组数据较RNA测序(RNA-seq)数据与患者生存的相关性更显著。在一项前列腺癌研究中，蛋白质组数据比任何其他个体数据类型更好地预测了患者复发，它们与基因组或表观基因组的结合进一步提高了预测性能。免疫蛋白基因组分析显示，在HNSCC肿瘤中存在广泛的免疫细胞浸润水平。这些肿瘤中多个免疫检查点蛋白的一致性上调可能解释了抗PD1单药治疗的中等反应率，并为研究具有高水平免疫细胞浸润(免疫hot)的肿瘤中的联合检查点封锁提供了理论依据。

蛋白质组学的加入提升了癌症研究的广度和深度。癌症亚型主要是通过临床、基因组或转录组特征来定义的。多组学方法可以根据基础生物学和/或结局进一步细化或重新定义亚型。在癌症中，这种更精细的亚型划分需求日益增长，有望被用于临床水平，以定制治疗策略和评估效果。目前的癌症临床实践几乎完全是由基因组学驱动的，早期研究报道，RNA水平和蛋白水平的平均相关性在0.3-0.45之间。多项研究探讨了RNA和蛋白质水平的相关性与稳定性之间的关系，结果表明，在mRNA和蛋白质中稳定性相似的基因往往具有较高的RNA-蛋白质相关性。此外，mRNA-蛋白质相关性较低的基因往往是泛素蛋白酶体途径的靶点或受miRNAs调控。因此，蛋白质组学为癌症研究增加了一个补充的维度。

02.蛋白质基因组学研究中的样品质量要求

癌症蛋白质基因组学研究对样本的采集和处理提出了特殊的要求，以保证数据质量可靠并能真实反映潜在生命机理。虽然整体蛋白质组在一定条件下是相对稳定，但磷酸化等修饰蛋白质组更具动态性，容易与组织缺血等其他损伤引起的效应相混淆，经过严格注释的有条理的前瞻性收集可以最大限度地减少此类分析前变量并控制下游分析，因此需要在严格的SOP 下收集样本，否则可能不适合 PTM分析。此外，制备技术如激光捕获显微解剖技术被用于分离肿瘤上皮细胞和其他感兴趣的组分。

03.计算方法和工具简述

结合来自不同队列的多组学数据集进行泛癌分析带来了额外的挑战。当以计算方式组合这些数据集时需要校正数据集中的任何群组特定信号。整合蛋白质基因组数据分析借鉴了统计学、机器学习和大数据分析等一系列学科的方法和算法。蛋白质基因组数据分析方法分为三大类:以序列为中心的方法、蛋白质基因组关系分析和综合建模。

04.面向临床应用简述

为了解决每个临床假设并朝着临床实用性迈进，从患者队列中获得处理一致的样本并快速冷冻是研究的关键。新鲜冷冻（FF）、福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）和OCT包埋是肿瘤样本的主要保存方法。单细胞蛋白质组学允许从单细胞中分析大约1000个蛋白，随着样品处理、色谱和质谱仪器的改进，单细胞蛋白质组学技术的作用将进一步发挥。从而和基因组数据整合以了解癌症。

结论

随着标准化、高通量的蛋白质基因组学技术不断发展，临床研究将向着更大队列的方向进步，基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白组学和翻译后修饰组学等多组学数据的集成，已经成为癌症系统生物学的重要组成部分。

文献下载链接：

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