专家讲坛 | 威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会网络学术沙龙系列讲座第四十八讲
去年，为了配合疫情防控的要求，同时满足学术交流的需求，威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会以线上学术报告代替线下活动，每周进行一次专题讲座，为大家带来了不一样的学术盛宴。应广大粉丝的强烈要求，我们的学术沙龙又和大家见面啦！
中国抗癌协会肿瘤代谢专委会是在王红阳院士主发起下筹备成立的，主要聚焦肿瘤代谢特征性改变的理论基础及其对肿瘤发生发展、疾病演化、肿瘤免疫微环境形成的机制研究，与肿瘤代谢对肿瘤精准诊治和治疗转归的影响等，将搭建肿瘤代谢学科的专门平台，引领和带动肿瘤代谢研究水平的提升和学科发展，提升国内在相关研究领域的整体水平与国际地位，推动相关研究人员的学术交流和自主创新。中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会是一个跨专业、多学科协作的专科领域，涉及到生物化学、分子生物学、病理生理学、免疫学、生物信息学、分子影像与功能像学、辐射生物学、生物能学和临床肿瘤学等多个学科。
此次网络学术沙龙系列讲座由威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会主办，第一讲已于2020年6月14日开讲，精彩不可错过，今天我们为大家分享威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会网络学术沙龙系列讲座的第48讲，本次讲座由哈尔滨工业大学胡颖教授向大家分享的《location dictates function: iASPP in cancer》，一起来回顾吧。
胡颖，英国伦敦大学学院（University College London）肿瘤学博士、英国牛津大学（Oxford University）博士后，现任哈尔滨工业大学教授、博士生导师，国家自然科学基金委杰出青年基金获得者。长期从事基础肿瘤学研究，主要聚焦肿瘤细胞感受和传递应激刺激，实现适应性生存，导致耐药和转移的分子机制：1.包括长链非编码RNA在内的癌基因以及抑癌基因的活化机制及功能研究；2. 肿瘤与微环境的互作机制研究。目前担任中国细胞生物学会理事、中国细胞生物学会肿瘤细胞分会委员，中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会委员等学术任职；担任Journal of Genetics and Genomics、Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志编委，Cell Death and Differentiation、Oncogene等杂志特约审稿人。研究成果发表于Cancer Cell、Cell Death and Differentiation、PloS Biology、Oncogene等专业杂志。
iASPP与ASPP 1和ASPP 2一起构成ASPP家族，不同的是，与ASPP 1/2抑癌基因相比，iASPP是一种潜在的癌基因，并在各类癌症中高表达。重要的是，高表达的iASPP往往位于细胞质而非细胞核。因此，其精确的核定位至关重要。在本次论坛上，胡颖教授向我们介绍了iASPP在癌细胞中的功能机制。
哺乳动物细胞始终暴露于内源性代谢或环境氧化剂产生的活性氧（ROS）中，维持ROS的稳态是细胞生存的关键，而ROS失调导致了包括癌症在内的各种疾病的发展。为了了解iASPP是否参与调节细胞内的ROS，研究人员在异位iASPP表达与敲除后测定了ROS水平，结果发现iASPP过表达可显著降低肾癌和膀胱癌细胞的ROS，相反，SiRNA介导的iASPP敲除会引起ROS积累，更多的数据表明iASPP在基础和应激条件下具有抑制氧化应激的显著能力。
Nrf 2是主要的抗氧化剂调节因子，为了探讨iASPP介导的ROS抑制机制，进一步研究iASPP与Nrf 2信号转导的关系。研究人员利用两种独立的Nrf 2化学抑制剂抑制Nrf 2活性，结果发现iASPP失去了抑制ROS的能力，而SiRNA对Nrf 2的基因抑制作用也可阻断iASPP，这表明iASPP诱导的抗氧化作用依赖于Nrf 2。
研究团队对iASPP调控Nrf2的分子机制作了进一步的探究，结果发现iASPP是通过位于其N-端的DLT氨基酸序列（基序）与Nrf2竞争性结合Nrf2的主要抑制因子Keap1，进而提高Nrf2蛋白稳定性，促进Nrf2的核转位，以及Nrf2对其下游抗氧化靶基因的转录激活，来发挥抑制ROS的作用。
鉴于iASPP的抗氧化活性，研究人员进一步研究了iASPP沉默是否能改善癌细胞对广泛使用的化疗药物5-Fu的反应。结果表明，在5-Fu存在下，iASPP 敲除具有更明显的促凋亡作用，iASPP的缺失使细胞对5-Fu诱导的细胞凋亡重新敏感。此外，Nrf 2沉默也能抑制iASPP过表达诱导的细胞凋亡抗性，证明Nrf 2激活是iASPP诱导凋亡抗性的主导机制。表明iASPP抑制可以通过抑制Nrf 2来提高癌细胞的ROS水平，从而增强5-Fu的化疗效果。
胡颖教授研究团队的这项工作揭示了氧化应激调控新机制，为逆转肿瘤耐药提供了新的线索。
